УДК. 351.77:575.17[616-084]

 

 

Д.О. Микитенко,

здобувач, Національний фармацевтичний універистет

 

 

формування Системи державного контролю та

провадження моніторингу вагітних групи ризику

 

 

Резюме. В роботі встановлено поширеність та зв’язок поліморфних варіантів гена метилентетрагідрофолатредуктази з розвитком патології вагітних і плода. Визначено групи ризику жінок відносно розвитку акушерської патології в залежності від особливостей генотипу пацієнтки. Запропоновано замкнуту схему державного контролю за результатами  провадження інформаційного моніторингу жінок групи ризику.

 

Summary. It is determined the prevalence and clinical significance of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms for the development of pregnant and fetal pathology. It is defined the groups of risk of pregnants for obstetrics pathology development. The scheme of risk group women state control information monitoring is offered.

 

Ключові слова: патологія вагітних і плода, система державного контролю та моніторингу вагітних.

 

Key words: pathology of pregnancy and the fetus, the system of state control and monitoring of pregnant women.

 

 

Вступ. Демографічна криза в Україні, що склалася на зламі тисячоліть, на сьогодні вважається однією з найгостріших фундаментальних проблем державотворення. Погіршення здоров’я та смертність населення ставлять під сумнів можливість досягнення темпів ендогенно орієнтованого економічного зростання, необхідного для підвищення рівня якості життя громадян та вихід України на рівень економічно-розвинених країн  В цих умовах збереження генофонду нації, здоров’я матерів і новонароджених дітей є пріоритетним завданням соціальної політики та чинником забезпечення національної безпеки держави. Для вирішення демографічних проблем, більшість дослідників звертають увагу на необхідність упередження впливу екзо- та ендогенних факторів впливу на здоров’я населення, що цілком співвідноситься з концепцією ВООЗ щодо забезпечення здоров’я [2]. В усталених темпах погіршення стану репродуктивного здоров’я жінок та підвищення дитячої захворюваності важливим є вирішення проблеми упередження патології вагітних і плода. Її найбільш істотним каталізатором виступає відсутність в державі ефективної соціальної політики, в т.ч. у сфері медицини. Причому, поширеність даної патології протягом останніх років продовжує лише наростати та співвідноситься з несприятливою динамікою здоров’я вагітних та новонароджених. Адекватна профілактика акушерської патології дозволить не лише уникнути розвитку критичних для матері та плоду станів, що потребуватимуть застосування інтенсивних лікувальних заходів та передчасного родорозрішення, а й знизити рівень перинатальної патології та частоту вроджених аномалій. Причому, об’єктом профілактичних заходів мають бути фактори середовища та харчування, що піддаються корекції.

Важливу роль в патогенезі значної частини патології вагітних та плоду відіграє гомоцистеїн [3]. Підвищення його рівня в плазмі крові матері є патогенетичною причиною порушення процесів імплантації, плацентації, фетоплацентарної недостатності [4], прееклампсії [5; 6], відшарування плаценти [5], та народження дитини з низькою вагою й зниженим резервом життєзабезпечуючих систем органів тощо [7]. Проникаючи через плаценту, ця амінокислота може спричиняти прямий тератогенний та фітотоксичний вплив [5], що призводить до виникнення дефектів нервової трубки та краніофаціальних вад [8], а через порушення процесів метилування та сегрегації хромосом в ооцитах матері – до підвищеного ризику народження дитини з трисомією 21 хромосоми [9]. Звідси випливає нагальна актуальність не лише діагностики гіпергомоцистеїнемії її корекції, а також виділення груп ризику й адекватного  їх спостереження. З огляду на зазначене метою роботи є вдосконалення системи державного контролювання та провадження безперервного моніторингу вагітних і плода в групах ризику.

 

Матеріали та методи роботи. Для досягнення поставленої мети, визначення ключових параметрів для запровадження системи безперервного моніторингу автором використані загальнонаукові методи пізнання явищ і процесів, а також такі методи дослідження як аналіз та узагальнення теоретичних джерел наукової літератури, прийоми аналізу та синтезу. Інформаційною базою дослідження стали періодичні вітчизняні та зарубіжні видання, монографії, збірники та результати власних досліджень. Група, що досліджувалася, складалася з 135 породіль, що родорозрішувалися протягом квітня-червня 2009 р. на базі Київського обласного центру охорони здоров’я матері і дитини (КОЦОЗМіД). Вибірка породіль складена за ймовірнісним принципом, що дозволяє вважати її репрезентативною відносно Київського регіону (мін. вік становив 17 років, максимальний – 40 років, середній – 27,51 ± 6,08 р.). Розрахунок вибіркової помилки при екстраполяції результатів дослідження обчислено за формулою вибіркового обстеження (1):

 

                                         (1)

де: d – помилка вибіркової долі; – показник кратності помилки обсягу вибірки, який для рівня значимості критеріїв P£0,05 рівний 1,96 (табличне значення); N – обсяг генеральної сукупності, осіб; n –обсяг вибірки, осіб;  – частка досліджуваної ознаки у генеральній сукупності. В умовах, коли розрахунок відбувається за якісно альтернативною ознакою і невідома її частка у генеральній сукупності, як у нашому випадку, приймається значення  = 0,5, оскільки дисперсія у таких випадках досягає максимуму.

Статистичну обробку результатів проведено з використанням програмного пакету Statistiсa 8.0 („StatSoft, Inc.”, США). До проведення статистичного аналізу кількісних показників встановлювали розподіл у варіаційному ряді за допомогою тесту Колмогорова-Смірнова. Для між групових порівнянь використано непараметричний критерій χ² Пірсона, двосторонній точний критерій Фішера та Крускала-Уолліса з урахуванням умов та обмежень їх застосування. За критичний рівень значимості всіх статистичних критеріїв прийнято Р£0,05 (з урахуванням поправки жорсткості Йейтса). Розрахунок вірогідності виникнення певної патології проводився шляхом оцінки «відношення шансів» (eng.: Odds Ratio, ОR) з наведенням 95%-довірчого інтервалу (95% CI) за Фішером при використанні програмного забезпечення WinPEPI ver. 9.7 (PEPI-for-Windows).

 

Результати дослідження та їх обговорення. Розробці проблематики, пов’язаної з формалізацією системних досліджень чинників і шляхів виникнення патології вагітних та вроджених вад плоду, присвячено чимало наукових праць. Однак, переважна більшість науковців необґрунтовано розглядають механізми виникнення акушерських ускладнень та вроджених вад розвитку плоду ізольовано одне від одного, не враховуючи, тим самим, систему прямих та опосередкованих патогенетичних зв’язків, які виникають між явищами на різних їх стадіях розвитку. Це не лише перешкоджає аналізу, систематизації результатів множинних розробок [10] та обумовлює не відтворюваність досліджень, а сприяє виникненню сповнених протиріч численних гіпотез, унеможливлює об’єктивність оцінок при провадженні моніторингу чи контролю за ключовими показниками. Крім того, нечіткість дефініційного оформлення унеможливлює цілісне сприйняття окремих процесів, що, на наш погляд, не повинні штучно розмежовуватись.

За усталеними поняттями, виникнення патології вагітних визначається як така спрямованість процесів на клітинному та над клітинному рівнях, що зумовлюють порушення процесів детоксикації, мікроциркуляції, розвиток тромбофілії та імунологічного дисбалансу. Аналогічно, виникнення вроджених вад плоду – як порушення експресії генів та функцій окремих білків під впливом тератогенних та/чи фітотоксичних факторів із наступним порушенням диференціювання клітин, роз’єднанням регуляції клітинного циклу та апоптозу. У такому випадку вирішальним критерієм функціональної результативності механізму виникнення акушерської патології та вроджених вад розвитку плоду є рівень вираженості клінічних проявів, а відтак, особливої уваги вимагає вирішення питання оцінювання та динаміки змін під впливом різного роду провокуючих факторів. Слід зазначити, що існує ще один критерій оцінювання – це можливість подолання/упередження розвитку відповідних провокуючим факторам клінічних проявів [11]. Саме з цих позицій вкрай важливо зосередити увагу на дослідженні чинників розвитку гіпергомоцистеїнемії як одного з визначальних чинників акушерської та перинатальної патології. Адже вчасна діагностика і модуляція цього стану дозволить провести достатньо просту профілактику патології вагітних і плода.

Відомо, що однією з провідних причин підвищення рівня гомоцистеїну є порушення метаболізму фолієвої кислоти [3], яка широко застосовується для профілактики вроджених вад розвитку плоду. Таке порушення спостерігається за наявності у особи мутантних алелей гена метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR) за 677 та 1298 сайтами [12; 13]. Поширеність поліморфізмів С677Т та А1298С серед населення у світі, в т.ч. в Україні, почала вивчатися не так давно і на сьогодні на Україні досліджено в Харківському, Київському регіонах та частково у Західному. Це не дозволяє скласти цілісну картину в межах держави, оскільки можлива суттєва міжрегіональна різниця в структурі генофонду населення. Зв'язок вказаних поліморфізмів з акушерською та перинатальної патологією вивчений недостатньо. Це пов’язано з тим фактом, що поліморфізм простих нуклеотидів не є виключними детермінантами розвитку патології. Їх клінічне значення, в першу чергу, визначається особливостями харчового статусу, способом життя населення, що проживає на території з певними географічними та соціально-економічними умовами [14]. Сукупність вищевказаного може обумовлювати варіації їх клінічних проявів в різних регіонах та вікових групах вагітних. При проведенні дослідження у породіль Київського регіону, що були включені у дослідження, було визначено генотип за 677 та 1298 сайтами гена MTHFR (табл.1). Наведені дані дають змогу розрахувати частоту нормальних та патологічних алелів у вибірці: частота нормального («дикого») 677 С-алелю склала 75,56%, мутантного Т-алелю – 24,44%. Частота нормального («дикого») А-алелю за 1298 сайтом склала 66,67%, мутантного С-алелю – 33,33%. Проведені дослідження дозволили встановити частоту поширення алельних варіантів гена MTHFR серед породіль Київського регіону з помилкою вибіркової долі 0,084 (або 8,4 %). Тобто, з рівнем значимості P£0,05 істинна популяційна частота поширення досліджуваних поліморфізмів у когорті жінок, які відповідають критеріям відбору, не буде відрізнятись від розрахункової більш як на 8,4 %. Приведені у табл. 1 результати свідчать про відсутність гетерозиготного носійства мутації за одним з сайтів одночасно з гомозиготним носійством мутації за іншим (тобто, 677 СТ та 1298 СС, або 677 ТТ та 1298 АС одночасно), а також одночасного гомозиготного носійства мутації за обома сайтами (тобто, 677 ТТ та 1298 СС одночасно) (табл. 2), що узгоджується з результатами, представленими в літературі [15; 16].

 

Таблиця 1

Аналіз показників поширення поліморфізмів С677Т та А1298С серед породіль Київського регіону

 

В попередній публікації [17] нами показано, що близькість знаходження поліморфних сайтів унеможливлює розходження даних локусів в процесі рекомбінації хромосом. Відтак, мутантні алелі за 677 та 1298 сайтами, що виникли незалежно одне від одного не можуть бути присутніми одночасно на одній хромосомі.

 

Таблиця 2

Комбінації генотипів за С677Т та А1298С у досліджуваних породіль

 

При оцінці вагомості зв’язку носійства поліморфізмів гена MTHFR з патологією вагітних та плоду коло досліджуваної акушерської патології включало фетоплацентарну недостатність, гістологічну структуру плаценти, загрозу переривання вагітності незалежно від її терміну, відшарування плаценти, недоношену вагітність, характер перебігу пологів, термін пологів, а також викидні та мертвонародження в анамнезі; характеристики плоду: зріст та маса, оцінка стану новонародженого за шкалою Апгар (на І хв. життя), наявність дистрес-синдрому та станів, пов’язаних з затримкою росту та недостатньою трофікою плоду.

В табл. 3 представлені статистично значущі результати аналізу. З наведених даних випливає, що носійство мутантного 677 Т-алелю сприяє підвищенню розвитку загрози переривання вагітності (OR=4,75; 95% CI = 2,11¸10,74, причому окремо для 677 СТ-генотипу OR=3,95; 95% CI = 1,65¸9,45; для 677 ТТ-генотипу OR=9,79; 95% CI = 2,10¸60,02) та гестозу ІІ пол.вагітності (OR=4,86; 95% CI = 1,71¸14,95, причому окремо для 677 СТ-генотипу OR=3,75; 95% CI = 1,19¸12,41; для 677 ТТ-генотипу OR=10,57; 95% CI = 2,11¸50,92). Щодо перинатальної патології, то статистично значимих клінічних асоціацій з С677Т поліморфізмом не виявлено. Проведений аналіз також показав відсутність зв’язку носійства А1298С поліморфізму гена MTHFR з акушерською та перинатальною патологією.

 

Таблиця 3

Вплив поліморфізмів MTHFR на виникнення патології вагітних

Генотип за 677 сайтом	Ускладнення вагітності, осіб		Вірогідність різниці
	Так	Ні
Загроза переривання вагітності
СС	19	62	Р~0¤
СТ	23	19
ТТ	9	3
СТ + ТТ	32	22	χ2=17,67, Р~0; з поправкою Йейтса χ2=16,18, Р~0*
Гестоз другої половини вагітності
СС	7	74	Р=0,001¤
СТ	11	31
ТТ	6	6
СТ + ТТ	17	37	χ2=11,56, Р=0,001; з поправкою Йейтса χ2=10,05, Р=0,002*

^¤ - Дані наведено при розрахунках за точним двостороннім критерієм Фішера.

* - Дані наведено у порівнянні з носіями нормального генотипу за досліджуваним локусом.

 

Отримані результати узгоджуються з [18], де показано, що ризик розвитку спонтанних абортів за носійства 677 ТТ-генотипу складає OR=5.0; 95% CI=1,2÷20,9, а 1298 СС-генотипу – OR=5,5; 95% CI=1,1÷26,6. Сучасна наукова література містить протилежні результати дослідження щодо клінічної асоціації С677Т поліморфізму та розвитку прееклампсії. Так, [19] наголошує на тому, що носійство С677Т мутації сприяє підвищенню ризику розвитку зазначеного патологічного стану. Існує й інший погляд, зокрема [20], що спростовує існування такого зв’язку. Базуючись на наведених викладках та властивостях поліморфізмів, автори не схильні вважати ці протиріччя суперечностями, вважають, що клінічна значимість поліморфізмів гена MTHFR може варіювати в залежності від етнічної приналежності конкретної особи. Не менш важливим ускладненням вагітності, що вимагає термінової інтенсифікації та корекції лікувальної тактики, є відшарування плаценти. В проведеному дослідженні було зафіксовано лише 2 випадки даного ускладнення у осіб з генотипом 677 ТТ та 1298 АА, що недостатньо для оцінки відношення шансів розвитку зазначеної патології. Тому цей аспект залишається відкритим для подальшого дослідження. Уявляється показовим посилання на дослідження [21; 22], які також ілюструють значні етнічні розбіжності між клінічною значимістю поліморфізмів С677Т та А1298С.

Власні дані не дозволяють підтвердити результати досліджень [7], що відзначав зв'язок гіпергомоцистеїнемії з внутрішньоутробною гіпоксією (дистресом) плоду, його низькою вагою та зниженим функціональним резервом життєзабезпечуючих систем органів. Однак, заслуговує на увагу той факт, що цитоване дослідження було присвячене вивченню клінічних ефектів саме гіпергомоцистеїнемії, що є невід’ємною ланкою патогенезу низки патологічних станів. Але цей стан є поліетіологічним й може розвиватися через безліч причин, причому поліморфізм гена MTHFR є важливою, проте не обов’язковою та не визначальною його компонентою. Тому підтвердження чи спростування можливих ефектів алельних варіантів гена у відношенні стану плоду може мати місце за інших конкретних умов, що спостерігались в дослідженні [7]. В наших спостереженнях поліморфізм гена MTHFR не був достовірно пов’язаний з перинатальною патологією плоду. Однак, враховуючи генетичну унікальність кожної популяції та умови її життя, це не виключає можливості отримання відмінних результатів в інших регіонах України або при іншому підході до формування вибірки, проте з обов’язковим обґрунтуванням кількісної та якісної репрезентативності вибірки.

З огляду на обґрунтовану необхідність індивідуального підходу до планування профілактичних заходів в залежності від генотипу конкретної особи за 677 та 1298 сайтами гена MTHFR, уявлялось доцільним визначити критерії, за якими визначатиметься група ризику жінок щодо розвитку ускладнень вагітності та перинатальної патології плоду. При їх відборі керувалися результатами власного дослідження, а також даними сучасної наукової літератури. Пропонується до групи ризику виникнення MTHFR-асоційованої акушерської та перинатальної патології включати категорії жінок, що за соматичною, акушерською, перинатальною патологією мали: 1) схильність до гомоцистеїн-асоційованої серцево-судинної, ниркової чи неврологічної патології, підтверджене підвищення рівня гомоцистеїну в плазмі крові; 2) проблеми, пов’язані з жіночим фактором безпліддя, чи вагітність котрих в анамнезі протікала з такими ускладненнями як загроза переривання вагітності, відшарування плаценти, гестоз другої половини вагітності, недоношена вагітність; 3) плід з вродженими вадами (розщеплення губи та/чи піднебіння) чи патологією нервової трубки (аненцефалія, спинномозкова кила).

Наведеним вище групам рекомендовано дослідження по визначенню носійства С677Т та А1298С поліморфізмів гена MTHFR, що дасть змогу диференційовано підійти до питання профілактики патології вагітних та плоду. Оскільки первинною ланкою патогенезу в більшості випадків є гіпергомоцистеїнемія в організмі саме матері, а не плоду (який отримує по алелю з материнського та батьківського геному), то за відсутності вираженого прояву зазначених вище патологічних станів необхідність для генотипування партнера за С667Т та А1298С поліморфізмами відсутня. Зважаючи на наведені викладки, автором попередньо запропоновано схему проведення лікувально-профілактичних заходів [23], що складена на основі власних спостережень, а також проаналізованих даних літератури. Також уявляється доцільним запровадження загальнодержавної системи контролювання на засадах реалізації інформаційного моніторингу жінок високого ризику розвитку патології вагітності і плода, що представлена на рис. 1 та в рамках якої має функціонувати система профілактики патологія вагітних і плода. Запорукою успіху функціонування будь-якого процесу є його замкнутість на себе з постійним зворотнім зв’язком та відповідною корекцією. Відтак, система моніторингу вагітних жінок групи ризику обов’язково має враховувати систему зворотних зв’язків з метою постійної перманентної верифікації загальної схеми на основі клінічного спостереження.

 

Рис. 1. Схема контролювання основних параметрів на засадах реалізації інформаційного моніторингу жінок групи ризику розвитку патології вагітних і плода.

 

Пропонована у схема за умов її запровадження може бути дієвим інструментом підвищення якості життя та здоров’я нації й сприяти зменшенню державних та приватних фінансових витрат на лікування відповідних ускладнень. У підсумку вважаємо за необхідне підкреслити, що кожна популяція є унікальною за частотою мутантних і поліморфних алелів та середовищем існування, а оскільки останнє переважно й визначає клінічні асоціації та патології, це необхідно враховувати при провадженні профілактичних заходів. Відтак, не можна екстраполювати результати дослідження поширеності поліморфізмів та їх клінічної значимості в одному регіоні на інший без проведення додаткових досліджень.

 

Висновок. Таким чином, визначено поширеність та зв’язок поліморфних варіантів гена метилентетрагідрофолатредуктази з розвитком патології вагітних і плода, що дозволило визначити групи ризику жінок відносно розвитку акушерської патології в залежності від особливостей генотипу пацієнтки. Зазначене стало основною для розроблення замкнутої схеми контролювання основних параметрів на засадах реалізації безперервного інформаційного моніторингу. Її запровадження дозволить вчасно проводити адекватну профілактику акушерської патології й дозволить не лише уникнути розвитку критичних для матері та плоду станів, що потребуватимуть застосування інтенсивних лікувальних заходів та передчасного родорозрішення, а й знизити рівень перинатальної патології та частоту вроджених аномалій. Це сприятиме зменшенню державних та приватних фінансових витрат на лікування відповідних ускладнень й буде дієвим інструментом підвищення якості життя та здоров’я нації.

 

література

1. Микитенко В.В. Методичні підходи до моніторингу основних компонент соціальної безпеки держави / Микитенко В. В., Микитенко Д. О. / Під заг. ред. Л. І. Ільчука. – К.: Видавництво «Салютіс», 2007. – 89 [С. 5].

2. The World Health Report 2002. Reducing Risks, Promoting Healthy Life. – Geneva: WHO, 2002. – 157 [Р. 99] р.

3. Medina M. Roles of homocysteine in cell metabolism: old and new functions. / M. Medina, J.Uradiales, M. Amores-Sauches // European Journal of Biochemistry. – 2001. – Vol. 268, № 14. – P. 3871–3882.

4. Maternal MTHFR polymorphism and risk of spontaneous abortion ./ M. d. R. Rodrígues-Guíllen, L. Torres-Sanches, J. Chen [еt al. ] // Salud Pública de México. – 2009. – Vol. 51, № 1. – P. 19–25.

5. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine Study / S. E. Vollset, H. Refsum, L. M. Irgens [et al.] // American Journal of Clinical Nutrition . – 2000. – Vol. 71. – P. 962–968.

6. Wilkins-Haug L. Inherited thrombophilia and adverse pregnancy out-comes: What the evidence shows.  / L. Wilkins-Haug // OBG Management. – 2003. – April Issue. – P. 34 – 48.

7. Maternal Homocysteine before Conception and throughout Pregnancy Predicts Fetal Homocysteine and Birth Weight / M. M. Murphy, J. M. Scott, V. Arija [et al.] // Clinical Chemistry. – 2004. – Vol. 50, № 4. – P.1406–1412.

8. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? / N. M. van der Put, F. Gabreëls, E. M. Stevens [et al.] // American Journal of Human Genetics. – 1998. – Vol. 62, № 5. – P.1044–1051.

9. Zintzaras E. Maternal gene polymorphisms involved in folate metabolism and risk of Down syndrome offspring: a meta-analysis. / E. Zintzaras //Journal of Human Genetics. – 2007. – Vol.52, №11. – P. 1434 – 1461.

10. Gulmezoglu A. M. Who systematic review of maternal mortality and morbidity: methodological issues and challenges / A. M. Gulmezoglu, L. Say, A. P. Bertan et al. // BMC Med Res Methodol. – 2004. – Vol. 4. – P. E16

11. Pharoah P .O. D. Congenital anomalies in multiple births after early loss of a conceptus / P. O. D. Pharoah, S. V. Glinianaia, J. Rankin // Hum Reprod. – 2009. – Vol. 24, N. 3. – P. 726-731

12. Bailey L. B. Folic acid supplements and fortification affect the risk for neural tube defects, vascular disease and cancer: evolving science / L. B. Bailey, G. C. Rampersaud, G. P. A. Kauwell // Journal of Nutrition. – 2003. – Vol. 133, № 6. – P. 1961S – 1968S.

13.  Mills J. L. Fortification of foods with folic acid –how much is enough? / J. L. Mills // The New England Journal of Medicine. – 2000. – Vol. 342, № 19. – P. 1442 – 1445.

14. Miller M. S. Genetic polymorphisms and susceptibility to disease / M. S. Miller, M. T. Cronin. – Boca Raton: CRC Press, 2000. – 266 p.

15. Поиск фено- и генотипических соотношений при дефектах фолатного цикла за пределами обычной генетики (часть ІІ) / Е. Я. Гречанина, Р. Маталон, Ю. Б. Гречанина [и др.] // Ультразвукова перинатальна діагностика. – 2008. – № 26. – C. 3 – 14.

16. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? / N. M. van der Put, F. Gabreëls, E. M. Stevens [et al.] // American Journal of Human Genetics. – 1998. – Vol. 62, № 5. – P.1044 – 1051.

17. Микитенко Д. О. Поширеність поліморфізмів гена метилентетрагідрофолат-редуктази серед породіль Київського регіону / Д. О. Микитенко, О. І. Тимченко // Медичні перспективи. – 2009. – Т. XIV, № 3. – С. 100–104.

18. Maternal MTHFR polymorphism and risk of spontaneous abortion / M. d. R. Rodrígues-Guíllen, L. Torres-Sanches, J. Chen [et al.] // Salud Pública de México. – 2009. – Vol. 51, № 1. – P. 19 – 25.

19. Factor V Leiden, C 1 T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia / E. Grandone, M. Margaglione, D. Colaizzo [et al.] // Thromb Haemost. – 1997. – Vol. 77. – P. 1052 – 1054.

20. Genetic susceptibility to preeclampsia: roles of cytosineto-thymine substitution at nucleotide 677 of the gene for methylenetetrahydrofolate reductase, 68-base pair insertion at nucleotide 844 of the gene for cystathionine beta-synthase, and factor V Leiden mutation /Y. J. Kim, R. A. Williamson, J. C. Murray [et al.] // Am J Obstet Gynecol. – 2001 – Vol. 184, № 6. – P. 1211 – 1217.

21. Inheritance and perinatal consequences of inherited thrombophilia in Greece / M. Karakantza, G. Androutsopoulos, A. Mougiou [et al.] // International Journal of Gynecology & Obstetrics. – 2008. – Vol. 100, № 2. – P. 124 – 129.

22. MTHFR C677T polymorphism is not associated with placental abruption or preeclampsia in Finnish women / E. Jaaskelainen, L. Keski-Nisula, S. Toivonen [et al.] // Hypertens Pregnancy. – 2006. – Vol. 25, № 2. – P. 73 – 80.

23. Микитенко Д. О. Зв’язок поліморфізмів метилентетрагідрофолатредуктази з патологією вагітних та плоду в Київському регіоні /Д. О. Микитенко, О. І. Тимченко, О. П. Микитенко // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П. Л. Шупика. – Випуск 18, книга 4 – 2009. – С. 110–115.

 

Стаття надійшла до редакції 13.11.2009 р.